Análise de Carmofur por RMN de ¹⁹F

Carmofur, derivado do 5-fluorouracil (5-FU), é um antineoplásico usado contra câncer colorretal e recentemente identificado como inibidor da principal protease (Mpro) do SARS-CoV-2, com potencial para antivirais contra COVID-19.

Embora o Carmofur possa ser sintetizado tratando o 5-FU com fosgênio e hexilamina, rendimentos mais eficientes foram observados ao acoplar uracilas substituídas na posição 5 com isocianato de n-hexila em piridina (Figura 1). No entanto, os procedimentos sintéticos registrados anteriormente sofreram com baixos rendimentos e tempos de reação ineficientes.

Além disso, devido à limitada solubilidade do 5-FU na maioria dos solventes orgânicos, essa reação precisa ser realizada em solventes excepcionalmente polares e não voláteis, como a piridina, dificultando seu monitoramento por cromatografia em camada delgada (CCD). Felizmente, o átomo de flúor do Carmofur serve como um marcador espectroscópico para a ressonância magnética nuclear (RMN) de ¹⁹F, permitindo o monitoramento cinético da reação do 5-FU com diversos isocianatos.

Avanços recentes em instrumentos de RMN de bancada facilitaram o monitoramento em tempo real de reações e a quantificação de compostos químicos, tornando-se uma ferramenta prática para elucidação estrutural e otimização de condições de reação. Com capacidades de lock de prótons, eliminou-se a necessidade de solventes deuterados, permitindo monitoramento em piridina não deuterada e aquisição rápida de espectros diretamente no laboratório.

Neste trabalho, implementamos o RMN de ¹⁹F de bancada para rastrear e otimizar a síntese de Carmofur, oferecendo monitoramento quantitativo em tempo real de forma menos invasiva e mais rápida que métodos como HPLC. Essa abordagem permitiu produzir compostos em escala e coletar dados espectroscópicos de ¹⁹F de forma prática e eficiente.

Figura 1: Curva temporal gerada pelo monitoramento cinético via espectroscopia de RMN de ¹⁹F de bancada, permitindo a observação em tempo real da formação do Carmofur.

Demonstramos a aplicabilidade do monitoramento de reações por RMN de ¹⁹F para a otimização da síntese de Carmofur, determinando as condições ideais em temperaturas de 40-50 ºC em piridina. Mais importante, ao testar dezenas de condições reacionais em solvente não deuterado, identificamos a N-metil-2-pirrolidona (NMP) como um solvente mais fácil e seguro para a síntese em escala de Carmofur, com rendimentos comparáveis às condições anteriormente reportadas.

Essas melhorias permitiram uma síntese mais eficiente e segura de Carmofur em escala, demonstrando a possibilidade de rastrear quantitativamente reações por RMN de ¹⁹F de bancada em misturas reacionais brutas com solventes não deuterados. Prevemos que esse método possa ser aplicado em estudos futuros como uma abordagem prática para monitorar eficientemente a síntese de análogos do 5-FU e outros substratos bioativos fluorados.

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Referência:

LU, X.; GANKHUYAG, T.; OBATA, K.; YU, Y.; TAKANABE, K. Selectivity control by modifying pressure, temperature, and ionomer decoration for CO₂ electroreduction using gas-diffusion Cu electrodes. Chem Catalysis 4, 101030, July 18, 2024